A Ruffalo hemos podido verle en ¡Olvídate de Mí!, Collateral y Zodiac, y en breve estrenará Blindness, adaptación de la novela de José Saramago que ha realizado Fernando Meirelles. Su propio primer trabajo como cineasta se titulará Sympathy for Delicious, también protagonizada por él junto a James Franco (Spider-Man I, II y III).
Completa el reparto de la película, que comienza a rodarse este otoño en Los Ángeles, Chris Thornton, amigo de Ruffalo con quien ha colaborado en numerosas obras teatrales. Thornton es autor además del guión, de tintes autobiográficos: Dean O'Dwyer, un disc jockey postrado en una silla de ruedas —como el propio Thornton—, adquiere el don de curar a los enfermos, aunque no a él mismo. Ruffalo encarnará a un sacerdote que ayuda a O'Dwyer a gestionar su poder sanador, y Franco a una estrella del rock que pretende aprovecharse del inválido.
Aunque Sympathy for Delicious será la ópera prima como director de Ruffalo, éste ya ha ejercido en alguna ocasión labores creativas ajenas a la interpretación. En 2004 ejerció como productor ejecutivo de Ya no somos dos, en cuyo reparto a las órdenes de John Curran figuraban él mismo, Laura Dern y Naomi Watts; y en 1996 escribió en colaboración con Michael Hacker el guión del drama criminal The Destiny of Marty Fine.